天然產物的結構優化是安全、高效綠色新農藥創制的重要手段,對延緩抗性發展,保障糧食安全具有重要意義。中國農業大學理學院農藥學學科長期秉承環境友好型綠色農藥的創制和應用理念。張建軍教授課題組致力于圍繞“糖”為中心,開展獨具特色的含糖綠色農藥的創制研究,尤其是在昆蟲幾丁質代謝途徑糖酶靶向農藥分子設計、阿維菌素及多殺菌素等糖基天然產物的衍生合成、甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽綠色生產工藝的研發領域開展了系列創新性研究。

近日,張建軍教授團隊在糖基天然產物阿維菌素B2a的結構優化方面取得新進展,在中科院一區期刊Journal of Agricultural and Food Chemistry上發表題為High Value Utilization of an Avermectin Fermentation Byproduct: Novel B2a Derivatives as Pesticide Candidates的研究成果,該工作通過對阿維菌素發酵副產物B2a的結構改造,發現了高效、廣譜、安全并具有完全自主知識產權的候選殺蟲劑活性分子--烯基甲維鹽。這一原創性發現有望減少由阿維菌素發酵產生的副產物B2a帶來的資源浪費問題,有效降低阿維菌素的發酵成本,并為我國綠色農藥的創制添加重要的新品種。

阿維菌素是由灰色鏈霉菌(Streptomyces avermitilis)發酵產生的一組糖基大環內酯化合物,包括B1a、B1b、B2a等8個成分,其中B1a、B1b具有優異的殺蟲、殺螨以及殺寄生蟲活性,對B1a糖環進行結構修飾得到的甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(甲維鹽)對鱗翅目害蟲活性比母體提高了3個數量級。目前阿維菌素B1a和甲維鹽均是我國市場上主流的殺蟲劑品種。而B2a作為阿維菌素主要發酵副產物,占發酵產物總重30%,但其殺蟲活性很低造成巨大資源浪費,成為長期以來我國農藥行業備受關注的難題。深入挖掘B2a的利用價值變廢為寶,對節約資源、降低成本、促進行業可持續發展具有重要意義。

本研究以B2a為原料,擬通過23-OH消除將B2a轉化為B1a,但在反應結束后意外獲得一個全新產物,結構解析研究表明,該化合物為B1a的異構體。隨后以該全新異構體為原料,針對糖基開展系統結構修飾,衍生合成得到了多個含有氨基、甲氨基等官能團的系列衍生物。對其中典型目標產物烯基甲氨基阿維菌素B2a苯甲酸鹽(烯基甲維鹽)進行結晶條件深入探索,成功培養獲得其單晶結構。根據單晶解析可知該系列化合物具有全新骨架結構,目前該研究已經獲得中國發明專利授權(專利號：ZL 2020 1 0122821.8),國際發明專利(PCT/CN2021/070074)正在申報中。

生物活性測試結果表明,羥基去除后獲得的所有化合物殺蟲活性均比B1a有大幅度提高,其中以烯基甲維鹽活性最為優異,該化合物表現為對小菜蛾、甜菜夜蛾、蠶豆芽、黏蟲、朱砂葉螨、根結線蟲等試蟲活性均與甲維鹽相當或甚至優于甲維鹽,尤其對甲維鹽產生抗性害蟲有很好的防效。特別是番茄盆栽線蟲活性研究表明,烯基甲維鹽在2.5 mg/L濃度下對根結線蟲的防治效果為100%,且處理過的番茄根部根結全部消失；進一步田間藥效實驗發現在較低劑量下,烯基甲維鹽對絲瓜、甜瓜的根結線蟲均有良好防效,且對絲瓜、甜瓜植株無藥害影響。烯基甲維鹽急性毒性研究結果表明,其急性經口、經皮為低毒,大鼠吸入實驗為微毒,無皮膚刺激和致敏反應。

中國農業大學教授張建軍為本文通訊作者,在讀博士生許慶博為本文第一作者。本研究生物活性測定得到山東省農科院郭文秀老師課題組、南通泰禾化工股份有限公司、沈陽中化農藥化工研發有限公司等兄弟單位的大力支持。本研究經費得到國家重點研發計劃、國家自然科學基金、內蒙古嘉寶仕生物科技股份有限公司等資助。